連續流技術(shù)與現代光化學(xué)的融合催生了無(wú)數的新的應用場(chǎng)景，在反應選擇性、過(guò)程安全性、可持續性和可擴展性方面的改進(jìn)展示出化學(xué)合成的新機遇。

相對于熱化學(xué)反應，光化學(xué)反應通過(guò)簡(jiǎn)單的可見(jiàn)光、紫外光照射便可在室溫或者低溫下實(shí)現，避免了熱化學(xué)過(guò)程中為跨過(guò)反應能壘而要求的苛刻反應條件。對于一些具有多反應位點(diǎn)的復雜分子，利用光化學(xué)技術(shù)，選取不同的光波長(cháng)，可以選擇性的發(fā)生特定基團的反應而無(wú)需進(jìn)行基團保護。

由于光化學(xué)反應通過(guò)吸收光子激發(fā)，因此光反應器內均勻的光強分布是獲得高選擇性、高收率以及高反應速率的重要條件。然而，在傳統釜式反應器中進(jìn)行的光化學(xué)反應，隨著(zhù)光程的延長(cháng)，光強會(huì )出現指數級的衰減，出現靠近光源的地方過(guò)度照射，而遠離光源的得不到充分照射，光照極不均勻很大程度上影響了光化學(xué)反應的選擇性與反應效率。

使用微反應技術(shù)對光化學(xué)轉化進(jìn)行有效的過(guò)程強化，逐漸引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的注意。微反應器亞毫米級的特征尺度與光可穿透的距離相吻合，使得反應器內光強分布的均勻性獲得極大的提升，有利于提高光化學(xué)反應的選擇性及收率。與間歇式光反應器相比，光化學(xué)微反應器還具有本質(zhì)安全性、比表面積大、混合效率高、熱量傳遞速率快、工藝快速放大等優(yōu)勢。

傳統氟化反應面臨的問(wèn)題

氟原子已被證實(shí)可以提高藥物分子的代謝穩定型，增強藥效，以及對其他物理化學(xué)性質(zhì)的調節。如何高效且安全地構建碳氟鍵始終是科研領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題，連續流反應技術(shù)和光化學(xué)反應技術(shù)的結合為研究者們提供了一條新的思路。

常見(jiàn)的氟化反應涉及烯烴加成反應（氟化氫-吡啶絡(luò )合物）；重氮化合物轉化（α-氨基酸重氮化制備氟代物、Balz-Schiemann反應、Sandmeyer反應）；親核氟代反應（環(huán)氧開(kāi)環(huán)合成氟化物、DAST、氟代試劑之四氟化硫、磺酸酯參與的氟化反應、脫硫氟代反應、脫氧氟化反應、SulfoxFluor）；親電氟代反應（α-氟代羰基化合物的合成、芳環(huán)的親電氟代反應、有機金屬化合物的氟代反應）；親核三氟甲基化反應（Burton三氟甲基化、Amii三氟甲基化）等。

傳統氟化反應在有機合成中雖然廣泛應用，但也面臨著(zhù)一系列問(wèn)題，主要包括以下幾點(diǎn)：

反應條件苛刻：許多氟化反應需要在高溫、高壓條件下進(jìn)行，不僅增加了操作的復雜性，還對設備提出更高的要求，提高了生產(chǎn)成本。

氟化試劑的危險性：常用的氟化試劑如氟氣（F?）、氟化氫（HF）等具有高毒性、強腐蝕性和易燃性，對操作人員的健康構成嚴重威脅，安全風(fēng)險高。

反應選擇性和收率低：傳統氟化反應選擇性難控制，導致產(chǎn)物復雜，收率低，不僅增加了分離純化的難度，也降低了原料的利用率。

環(huán)境污染：氟化反應過(guò)程中可能產(chǎn)生有害的副產(chǎn)物和廢棄物，對環(huán)境造成污染。

連續流+光化學(xué)的破局之道

連續流技術(shù)和光化學(xué)反應技術(shù)的結合為研究者們提供了一條新的思路。

安全性提高：連續流技術(shù)允許氟化反應在更小的反應器中進(jìn)行，減少了危險化學(xué)品的存儲量，從而降低了安全風(fēng)險。此外，連續流系統可以更好地控制反應條件，減少副反應和危險廢物的產(chǎn)生。

反應效率提升：連續流反應器通常具有更高的傳質(zhì)和傳熱效率，這有助于提高反應速率和選擇性，同時(shí)減少反應時(shí)間。

自動(dòng)化程度高：連續氟化反應易于實(shí)現自動(dòng)化控制，可以精確調節反應參數，如溫度、壓力、流速等，從而提高反應的一致性和可重復性。

環(huán)境友好：連續氟化反應通?？梢詼p少廢物產(chǎn)生，提高原料利用率，符合綠色化學(xué)的原則。

靈活性強：連續流系統可以輕松實(shí)現多步反應的串聯(lián)，提高合成效率，同時(shí)便于集成其他化學(xué)過(guò)程，如分離和純化。

經(jīng)濟性：雖然初期投資可能高于傳統間歇式反應，但長(cháng)期來(lái)看，連續氟化反應通過(guò)提高生產(chǎn)效率和減少廢物處理成本，可能具有更好的經(jīng)濟效益。

應用案例

由輝瑞和合全藥業(yè)組成的研究團隊開(kāi)發(fā)了一種連續光化學(xué)脫羧氟化反應過(guò)程，以立體選擇性地構建氟原子取代的哌啶結構單元。充分利用高通量實(shí)驗進(jìn)行工藝篩選，當使用2當量Selectfluor作為氟化劑，在添加4當量的2,6-二甲基吡啶作為堿時(shí)，反應結果相對較好。為了滿(mǎn)足大于400 g生產(chǎn)量，最大限度地減少安全性問(wèn)題和副反應，進(jìn)一步利用連續流系統對反應進(jìn)行優(yōu)化。在持液體積10 mL的連續管式反應器中使用波長(cháng)460 nm的LED光源，在8 min的停留時(shí)間里獲得所需的非對映異構體。連續生產(chǎn)模式使得后續反應放大變得十分容易，超過(guò)100 g的物料通過(guò)手性色譜法純化后用于后續步驟，產(chǎn)率為42%。

結語(yǔ)

隨著(zhù)化學(xué)合成領(lǐng)域對高效、安全和綠色工藝的不斷追求，連續流技術(shù)與光化學(xué)反應的結合正展現出巨大的發(fā)展潛力。這種創(chuàng )新的融合不僅在實(shí)驗室研究中取得了顯著(zhù)成果，更在工業(yè)生產(chǎn)中展現出廣闊的應用前景。通過(guò)優(yōu)化反應條件、提高選擇性和收率，連續流光化學(xué)反應為解決傳統氟化反應中的諸多挑戰提供了全新的思路和解決方案。未來(lái)，隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)一步成熟和應用的不斷拓展，連續流光化學(xué)反應有望在更多領(lǐng)域實(shí)現突破，為化工、制藥以及其他相關(guān)行業(yè)帶來(lái)更多創(chuàng )新機遇。

參考文獻：10.1021/acs.oprd.4c00139